新型冠状病毒疾病与低钠血症

摘要：

新型冠状病毒疾病(COVID-19)造成了极大的公共卫生负担。目前仍缺乏针对COVID-19的特效抗病毒药物。因此,在COVID-19的诊治中,需密切监测患者各项临床指标,并及时适当纠正不良结局相关危险因素.COVID-19常合并低钠血症。低钠血症与COVID-19患者住院时间延长、重症肺炎发生率增加、重症医学科转诊率增加以及病死率增加相关。低钠血症是早期识别重症患者的重要指标。COVID-19相关低钠血症主要由于抗利尿激素不适当分泌综合征、低血容量等病因导致,如能尽早发现并及时纠正,将能改善COVID-19低钠血症相关的不良结局。

新型冠状病毒疾病(COVID-19)，是由严重急性呼吸综合征（SARS）(冠状病毒２（SARS-CoV-2）引起的，经飞沫或密切接触途径传播的一种急性传染性疾病。大多数为轻症患者，但也有一些患者病情进展迅速，出现重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS），甚至多器官衰竭。然而，由于目前仍缺乏针对COVID-19的特效抗病毒药物，因此，在COVID-19的诊治中，需密切监测患者各项临床指标，并及时适当纠正不良结局相关危险因素。COVID-19可合并低钠血症，且低钠血症与临床不良结局风险相关。不幸的是，低钠血症在COVID-19的诊治中并未得到广泛的关注。因此，本文对低钠血症与COVID-19进行综述，呼吁相关医务人员在COVID-19诊治中提高对电解质紊乱，特别是低钠血症的重视。

１流行病学

低钠血症指血清钠浓度低于135mmol/l的状态，是临床中最常见的电解质紊乱。住院患者入院时15%-25%患有低钠血症，住院期间17%-20%可新发低钠血症。低钠血症常与呼吸系统疾病、恶性肿瘤、中枢神经系统疾病、HIV感染、心力衰竭、肝功能衰竭等疾病合并出现。肺炎患者常伴有低钠血症，其中病毒性肺炎中低钠血症的发生率为17.6％，细菌性肺炎中为13.8％，混合性肺炎中为11.1％。冠状病毒感染与低钠血症的发生同样密切相关。在2003年流行的SARS中，267例SARS患者的研究中发现30%出现低钠血症。

COVID-19是能引起肺部严重感染的冠状病毒，其合并低钠血症的发生率较高，而在需要长期住院及重症的COVID-19患者中，低钠血症的流行率可能更高。125例COVID-19住院患者中发现低钠血症的患病率达17.6％，且住院天数超过14ｄ的患者中低钠血症的患病率可达27.1％。在348例COVID-19住院患者中，328例轻症患者血清钠水平为(139±6)mmol/l，20例重症患者血清钠平均水平为(135±6)mmol/l。

２临床表现与危害

钠离子是细胞外液的主要阳离子，是维持人体血浆渗透压的重要成份，钠离子与水的代谢平衡对人体内环境的稳态有重要意义。急性低钠血症为48ｈ内的血钠剧烈波动，可引起患者脑水肿，甚至死亡。患者最早可表现为恶心、不适，若血钠进一步降低，则可能出现头痛、嗜睡、意识障碍，最终出现痫性发作、昏迷和呼吸停止。COVID-19常以呼吸道症状起病，主要临床症状为发热(88.5％)、咳嗽(68.6％)、乏力(35.8％)、咳痰(28.2％)和呼吸困难(21.9％)。在一项９例COVID-19患者低钠血症的病例报道中，5例均以典型的呼吸道症状起病(表1)，在诊治过程中识别出明显的低钠血症。更值得警惕的是，COVID-19也可能以低钠相关症状而非呼吸系统表现为首发表现。目前已有4例最终诊为COVID-19的患者，以恶心、乏力、头痛、嗜睡、意识障碍起病，血钠可低至108~115mmol/l，其中3例老年患者没有任何发热及呼吸道症状。

慢性低钠血症也可引起患者神经系统、运动系统和消化系统表现，延长患者住院时间，导致患者不良结局。住院时间延长与低钠血症的发生显著相关，其中住院长于14ｄ患者低钠血症的发生率显著高于早期出院患者。血钠浓度低于140mmol/l的患者住院时间显著延长。此外，临床不良结局(包括重症监护室转诊、死亡)也与低钠血症明显相关，血钠正常患者的不良结局发生率仅为7％，而低钠血症的不良结局发生率可达53％。

低钠血症和COVID-19重症肺炎的发生密切相关，并可成为预测疾病严重程度的可靠指标。低钠血症与重症肺炎的发生密切相关，而且即便是血钠处于正常范围中的较低值(135~138mmol/l)也会增加重症肺炎的风险。一个截至2020年3月的荟萃分析识别出23项与发展为重症及转诊至重症监护室相关的危险因素，包括血钠、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、血红蛋白、血小板、白蛋白降低以及中性粒细胞、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、血尿素氮、肌酐、红细胞沉降率、Ｃ反应蛋白、降钙素、乳酸脱氢酶、纤维蛋白原、凝血酶原时间、Ｄ-二聚体和葡萄糖水平升高，其中与非重症患者相比，COVID-19重症患者血清钠浓度平均降低1.95mmol/l。由此可见，血清钠浓度是早期识别重症患者的重要临床检验指标。使用血钠可较为准确预测重症肺炎的发生，曲线下面积（AUC）可≥0.8。在此基础上进一步开发的一个包含了血钠、年龄、血氧饱和度、血尿素氮、中性粒细胞计数和红细胞分布宽度6种指标的7ｄ生存率计算器，经内部验证、前瞻性验证和外部验证AUC分别可达0.86、0.82和0.82。

３发病机制

低钠血症可由多种原因导致，其中40％~50％的低钠血症与抗利尿激素不适当分泌综合征（SIADH）相关，且在肺炎相关的病例中SIADH患病率更高。表1显示低钠血症病因明确的COVID-19病例报道，9例患者中有6例患者的低钠血症是由SIADH所导致的。这些患者的低钠血症同时伴有低血渗透压(<280mmol/l)、高尿渗透压(>100mmol/l)以及高尿钠(>40mmol/l)。、

SIADH在COVID-19中的发生发展可能是由于某些促炎细胞因子的产生，尤其是IL-6。IL-6是抗利尿激素分泌的强刺激物，在COVID-19中大量产生。在COVID-19的研究中发现，高IL-6组(>10pg/ml)血钠水平显著低于正常IL-6组，血清钠离子的水平与IL-6的水平呈显著负相关。值得注意的是，接受IL-6抑制剂托珠单抗治疗的患者在48ｈ后血钠显著增加，而未接受托珠单抗治疗的低钠血症患者血钠无明显变化，说明了COVID-19感染导致的细胞因子风暴在低钠血症发生发展中的作用。这些细胞因子可能通过两种机制:1)直接刺激抗利尿激素的非渗透性释放，2)通过直接侵害肺泡基底膜，导致低氧性肺血管收缩途径的激活，从而导致抗利尿激素产生的增加。

此外，有效循环血容量减少也是低钠血症的重要原因。2例以意识障碍、腹泻或呕吐起病的患者，血钠低至108~115mmol/l，但尿钠和尿渗透压并不明显升高，经补液后血钠得到纠正。这提示COVID-19的低钠血症也应考虑非SIADH相关的病因。

４治疗和干预

低钠血症的治疗取决于低钠血症的潜在病因、持续时间以及严重程度。对于大多数SIADH导致低钠血症的患者，液体限制即能纠正低钠;对于重度症状性低钠血症，给予高渗盐水可迅速升高血清钠浓度、改善神经系统症状及结局。密切监测血钠和尿渗透压水平将决定液体复苏的速度，也有助于避免加重呼吸窘迫，尤其是对于患有肺部感染及基础肺部疾病的患者。对于SIADH患者，等渗盐水的应用应非常地慎重，以避免血钠的进一步下降，而低血容量性低钠血症则应采取与SIADH不同的治疗策略，因此正确判断容量状态对于正确的治疗方向同样重要。此外，考虑到COVID-19中广泛上调的炎性因子在低钠血症发生发展中的作用，也有研究提出IL-6抑制剂可能有助于重症COVID-19低钠血症的纠正，但这一疗法仍需要更多的研究。

５总结

低钠血症在COVID-19中广泛存在，多项研究发现低钠血症的发生与住院时间延长、重症肺炎发生率增加、重症监护室转诊率增加以及病死率增加相关。低钠血症是预测COVID-19不良结局的重要指标。COVID-19中的低钠血症可由SIADH导致，SIADH相关低钠血症可由液体限制及高渗盐水输注得到纠正，此外还应格外警惕非SIADH原因导致的低钠血症。尽管低钠血症多在COVID-19确诊后出现，但对于医务人员应格外注意以急性低钠血症相关症状起病的不典型COVID-19。低钠血症有标准的临床处理流程，如能尽早发现并及时纠正，将能改善COVID-19低钠血症相关的不良结局，因此，应在COVID-19的诊治中更多关注低钠血症的识别和治疗。

引用：梁思宇,陈适,潘慧,贾觉睿智,朱惠娟.COVID-19与低钠血症[J].基础医学与临床,2021,41(12):1843-1847.

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